Милдронат и триметазидин: сходство и различие

Проблема кислородного голодания, обусловленная невозможностью улучшить кровообращение, по-прежнему актуальна. Традиционно для лечения ишемической болезни сердца применяют антиангинальные средства, которые уменьшают работу сердца или увеличивают коронарный кровоток. Они довольно успешно воздействуют на гемодинамические параметры, однако не способны повлиять на эффективность использования кислорода миокардом. Кроме того, их применение в значительной степени ограничено противопоказаниями и побочными эффектами, вызваемыми ими [1].

Сегодня кажется логичным, что в дополнение к традиционной терапии можно попытаться оптимизировать использование кислорода для выработки энергии в миокарде [2]. В течение длительного времени велся поиск веществ, которые могли бы предотвратить негативное воздействие кислородного голодания на жизнеспособность клеток — цитопротекторов. И в 1961 г. французская фирма «Сервье» запатентовала триметазидин как первый в мире антиоксидант с клинически значимой эффективностью (Lopaschuk G.D., 2001). Через 27 лет в Латвии был создан, исследован и проверен в клинических испытаниях триметазидин 2-го поколения — милдронат (Simkhovich B.Z. et al. 1988).

Хотя считали, что оба препарата имели совершенно различные механизмы действия, наблюдалось очевидное сходство в их влиянии на ишемизированный миокард (таблица). Это наводило на мысль, что, возможно, механизм цитопротективного действия триметазидина изначально не был правильно понят и его положительные эффекты не связаны со свойствами антиоксиданта. В исследовании «EMIP-FR» (1996) было показано, что триметазидин, применяемый в качестве антиоксиданта, например для лечения инфаркта миокарда, в виде 48-часовой инфузии (кратковременно, в острой фазе) по эффективности сравним с плацебо.

В то же время уже было выявлено и подтверждено влияние милдроната на процессы окисления жирных кислот в клетках. Результаты экспериментов согласовывались с гипотезой авторов милдроната: ограничение потока жирных кислот через мембраны митохондрий защищает клетку от гибели в условиях кислородного голодания. Однако триметазидин тормозит в митохондриях бета-окисление всех жирных кислот — и длинноцепочечных и короткоцепочечных, блокируя последнюю реакцию 4-стадийного процесса окисления жирных кислот (3-кетоацил-КоА-тиолазу), что не мешает накоплению активированных жирных кислот в митохондриях (Lopaschuk G.D., 2001). Милдронат действует иначе — ограничивает транспорт через мембраны митохондрий только длинноцепочечных жирных кислот, в то время как короткоцепочечные могут свободно проникать в митохондрии и окисляться там. Кроме того, милдронат, уменьшая проникновение жирных кислот в митохондрии, восстанавливает транспорт АТФ (не только в миокарде, но и в мышечной ткани и других клетках) и помогает клеткам выжить, а ведь именно активированные жирные кислоты, накапливаясь в митохондриях, блокируют транспорт АТФ и одновременно действуют как поверхностно-активные вещества, травмирующие клеточные мембраны и вызывающие их разрушение. Кроме того, насыщение красных кровяных телец кислородом под влиянием милдроната возрастает, и в ишемизированные ткани поступает больше кислорода (Сахарчук И.И. и др., 1992).

В то же время триметазидин не способен задержать поток жирных кислот в митохондрии и, следовательно, не может предотвратить накопления в митохондриях их активированных форм — ацил-КоА и ацилкарнитина, а также вредного влияния этих метаболитов на транспорт АТФ и клеточные мембраны. Но уменьшение скорости окисления жирных кислот положительно влияет на обмен веществ в ишемизированном миокарде, так как включается альтернативная система производства энергии — окисление глюкозы, которая на 12 % эффективнее использует кислород для синтеза АТФ, что определяет цитопротективное действие триметазидина на ишемизированные клетки.

Милдронат обратимо ограничивает скорость биосинтеза карнитина из его предшественника — гамма-бутиробетаина (ГББ), а так как именно с помощью карнитина осуществляется транспорт длинноцепочечных жирных кислот через мембраны митохондрий, то приток жирных кислот и, следовательно, их накопление в митохондриях уменьшается, что никак не сказывается на метаболизме короткоцепочечных жирных кислот. Это означает, что милдронат практически не способен оказывать токсическое действие на дыхание митохондрий, так как блокирует окисление не всех жирных кислот.

Таблица. Сходство и различие в действии милдроната и триметазидина

В ходе опытов на изолированных органах и экспериментов, имеющих целью уменьшить размеры инфаркта миокарда и развившуюся в результате этого сердечную недостаточность,была подтверждена гипотеза о том, что можно, тормозя транспорт жирных кислот и, следовательно, их окисление, адаптировать клетки сердечной мышцы и мозга к кислородной недостаточности (Sidossis L.S., 1998). Было показано, что милдронат уже после 10 дн приема эффективно защищает ишемизированную зону миокарда от гибели как в условиях острой ишемии, так и после восстановления кровообращения, т. е. обладает цитопротективным действием в случае вызванных адреналином и нор-адреналином поражений миокарда (Hanaki Y., 1989). Последнее казалось невозможным: ведь коронарный кровоток под влиянием милдроната повышается только незначительно, а сердечная мышца для производства энергии использует преимущественно жирные кислоты, транспорт которых милдронат ограничивает. Однако в результате исследования феномена прекондиционирования установлено, что стресс в небольших дозах тренирует те ферментные системы клетки, которые для выработки энергии используют сахара. Это связано с тем, что окисление глюкозы, по сравнению со сжиганием жирных кислот, позволяет сэкономить около 12% кислорода, т. е. сердечная мышца всю дополнительную энергию получает от окисления сахаров. Таким образом те, у кого эти ферментные системы более тренированы, переносят, соответственно, и более высокие нагрузки.

Вышеизложенное объясняет, почему милдронат эффективен в лечении ишемических состояний: он вызывает в клетках эффект прекондиционирования, стимулируя экспрессию необходимых для окисления сахаров ферментов и их активность, т. е. помогает клеткам оптимизировать потребление кислорода для получения энергии и подготовиться к ишемии. Выявлено, что милдронат, сам не обладающий свойствами антиоксиданта, повышает в организме концентрацию ГББ, так как под влиянием милдроната он медленнее окисляется до карнитина. В свою очередь, ГББ способен индуцировать образование NO, который действует как один из наиболее эффективных природных агентов, связывающих свободные радикалы в организме, что обусловливает такие эффекты милдроната, как снижение периферического сопротивления сосудов, уменьшение вызванных норадреналином или ангиотензином спазмов кровеносных сосудов, торможение агрегации тромбоцитов и увеличение эластичности мембран эритроцитов. Триметазидин никакого влияния на гемодинамику не оказывает. Таким образом, милдронат, повышая концентрацию ГББ, защищает клетки и от влияния свободных радикалов, но механизм его действия полностью отличается от такового для триметазидина, ибо реализуется через индукцию биосинтеза NO. В результате этого милдронат оказывает селективное действие именно на ишемизированную зону различных тканей, в том числе и миокарда, практически не влияя на незатронутые ишемией участки (противодействие эффекту обкрадывания) (Kirimoto T. et al., 1966).

Возможно, именно этим можно объяснить результаты экспериментальных наблюдений, полученные электронно-микроскопическим методом, свидетельствующие о том, что в миокарде в результате фармакологических тренировочных нагрузок под влиянием милдроната увеличивается количество функционирующих капилляров (в 2–3 раза), количество и размеры митохондрий (гиперплазия и гипертрофия), число крист в них (на 180 %), а также количество рибосом и полисом, что указывает на способность милдроната активировать синтез белков (ферментов), а также повышать дыхательную емкость миокарда. Последующие исследования показали, что милдронат индуцирует биосинтез и активность Са2+-АТФазы, гексокиназы и пируватдегидрогеназы саркоплазматического ретикулума [3–4].

Способность контролировать скорость окисления жирных кислот в ишемизированном миокарде имеет и милдронат, и триметазидин. Доказано, что оба препарата хорошо комбинируются с различными антиангинальными средствами, при этом доза последних может быть уменьшена [5]. Метаболическая цитопротективная терапия стабильной стенокардии как милдронатом, так и триметазидином уменьшает частоту ангинозных приступов, повышает толерантность к физической нагрузке, снижает суточное потребление нитроглицерина.

Оба препарата малотоксичны и не вызывают существенных побочных эффектов. Однако вследствие блокирующего влияния триметазидина на окисление всех жирных кислот, его следует применять в меньших дозах, чаще и дольше (3 табл. по 20 мг/сут, минимум в течение 6 мес), чем милдронат, терапевтический эффект которого из-за большей допустимой дозы (2–4 капсулы по 250 мг/сут) проявляется быстрее, и курс лечения обычно не превышает 6 нед. Благодаря своему физиологическому, регулирующему и тренирующему воздействию на организм милдронат также разрешен для применения здоровыми людьми и спортсменами с целью повышения физической и умственной работоспособности.

Недавние работы японских ученых показали, что милдронат на 30% и более увеличивает продолжительность жизни экспериментальных животных при сердечной недостаточности, вызванной инфарктом миокарда (Hayashi Y. et al., 2000); препарат также эффективен на так называемой модели легочного сердца.

Итак, антиишемическое действие и триметазидина и милдроната основано на переключении энергоснабжения миокарда с жирных кислот на аэробный гликолиз и ограничении ацидоза. Однако милдронат выделяется наличием дополнительных положительных эффектов, которые открывают более широкие возможности для его применения в профилактике и лечении недостаточности кровообращения [6–9]. Кроме того, цитопротективное действие милдроната делает возможным его включение в состав комбинированной терапии легочных заболеваний, особенно бронхиальной астмы, использование для купирования синдрома алкогольной абстиненции, а также лечения целого ряда патологических состояний, патофизиологический механизм возникновения которых связан с ограничением снабжения тканей кислородом.

Комментарии: